Minęło 20 lat od kiedy zniszczony został Kamień Świata. W Sanktuarium nikt nie jest świadom nadchodzącej inwazji Piekielnych Zastępów. Jednakże ta, z niewiadomych przyczyn odwleka się już 20 lat. Spora część historii skupia się wokół Archanioła Tyraela. Czy pojawi się w grze Archanioł Imperius nie wiadomo. Wiadomo jednak, że jeden z pozostałych demonów będzie stał za nieudanym atakiem na Świat Sanktuarium. W tej części gry ma też powrócić sam Diablo, mimo, że wcześniej został zabity. Diablo 3 podejmuje fabułę rozpoczętą już w pierwszej części gry. Wiemy też, że nie będzie to ostatni wątek gry. Przed nami kolejne wydarzenia planowane w nowych rozszerzeniach gry.
Akcja gry w dalszym ciągu rozgrywa się w Świecie Sanktuarium. Pojawiają się jednak coraz to nowe tereny do zwiedzania. Wygląda na to, że dopiero teraz poznamy prawie cały Świat Sanktuarium. Pojawi się także Nowe Tristram, chociaż po starym wciąż pozostanie Katedra, której lochy i podziemia trzeba będzie przemierzyć. Wiadomo też o jeszcze dwóch ważnych lokalizacjach: Caledum i Ureh. Inne, ważne lokalizacje, to jeszcze krater Arreat, który powstał w wyniku zniszczenia Kamienia Świata. To z tego miejsca ma wyruszyć armia, zagrażająca całemu Sanktuarium.
Bardzo możliwe jest również odwiedzenie przez graczy rodzimych lokalizacji, każdej z pięciu klas, czyli: krateru Arreat, dżungli Trojańskiej, wyspy Xanasi, Ivgorodu oraz Ziem Przerażenia.
